Ο δρόμος προς τη παραγωγή εμβολίων

Φάσεις κλινικών δοκιμών

Είναι ευρέως γνωστό πως για την έγκριση ενός φαρμάκου ή εμβολίου προηγούνται εξαιρετικά πολύπλοκες διαδικασίες, ώστε να εξασφαλιστεί η ασφάλεια και η εγκυρότητά του. Επομένως, είναι σημαντικό εκτός από τους επιστήμονες υγείας και ο κάθε πολίτης να γνωρίζει κάποια βασικά στοιχεία που αφορούν τη νομοθεσία γύρω από τις κλινικές δοκιμές και τα δεδομένα που απαιτούνται, ώστε αυτή να συνεχίσει με τελικό αποτέλεσμα την πώληση ενός φαρμακευτικού προϊόντος.

Για να κατανοηθούν πλήρως οι διαδικασίες αυτές, θα γίνει μια αναφορά στις φάσεις των κλινικών μελετών. Αρχικά, οι  κλινικές μελέτες τυπικά αρχίζουν με λίγους εθελοντές και σταδιακά ο αριθμός τους αυξάνεται. Οι φάσεις των μελετών είναι τέσσερις και συγκεκριμένα :

  •       Φάση Ι: Συνήθως συμμετέχουν 20-100 υγιείς εθελοντές ή πάσχοντες από συγκεκριμένη νόσο. Η φάση αυτή διαρκεί αρκετούς μήνες. Ελέγχεται η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος, η πορεία και αποικοδόμηση του φαρμάκου και υπολογίζονται οι δοσολογίες. Το περίπου 70% των υπό έρευνα σκευασμάτων περνούν στην επόμενη φάση των κλινικών δοκιμών.
  •       Φάση ΙΙ: Συμμετέχουν μερικές εκατοντάδες εθελοντές. Ελέγχονται η αποτελεσματικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ερευνητικού σκευάσματος. Στόχο έχει τη βέλτιστη δοσολογία. Η φάση αυτή υπό φυσιολογικές συνθήκες διαρκεί έως 2 χρόνια. Περίπου το 33% των ερευνητικών σκευασμάτων περνά στην επόμενη φάση.
  •       Φάση ΙΙΙ: Είναι το τελευταίο βήμα πριν από την έγκριση ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Συμμετέχουν 300 έως 3.000 εθελοντές. Φυσιολογικά διαρκεί 1 έως 4 χρόνια. Ελέγχονται η αποτελεσματικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες του σκευάσματος σε ακόμα μεγαλύτερο αριθμό ανθρώπων. Αυτό είναι σημαντικό για να βρεθούν και οι λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πραγματοποιούνται επαληθευτικές μελέτες και σύγκριση με υπάρχουσες θεραπείες. Άξιο αναφοράς είναι το γεγονός ότι η φάση αυτή απαιτεί το μεγαλύτερο κόστος. Περίπου 25-30% των ερευνητικών σκευασμάτων επιτυγχάνουν. Εφ’ όσον τα ευρήματα των μελετών αξιολογηθούν θετικά από τις εγκριτικές αρχές, τα σκευάσματα λαμβάνουν άδεια κυκλοφορίας.
  •       Φάση IV: Είναι οι μελέτες που γίνονται μετά την έγκριση ενός νέου σκευάσματος (μετεγκριτικές μελέτες). Συγκεντρώνονται στοιχεία από χιλιάδες εθελοντές στην καθημερινή ιατρική πρακτική.

Παρακάτω , θα αναλυθούν οι φάσεις των κλινικών δοκιμών δύο πολύ γνωστών και νέων εμβολίων κατά του κορωνοϊού COVID-19.

       Το πρώτο είναι το CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Πεκίνο, Κίνα), ένα αδρανοποιημένο υποψήφιο εμβολίου κατά του COVID-19. Οι κλινικές δοκιμές ξεκίνησαν με τη φάση ½ , μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση, κατά την οποία συμμετείχαν υγιείς ενήλικες ηλικίας 18-59 ετών. Για την ασφάλεια των συμμετεχόντων, ενήλικες με έκθεση sars- CoV- 2 ή ιστορικό λοίμωξης, με αξονική θερμοκρασία άνω των 37 °C, ή αλλεργική αντίδραση σε οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου αποκλείστηκαν.

   Η δοκιμή φάσης 1 πραγματοποιήθηκε με κλιμακούμενο στη δόση τρόπο. Αρχικά ,οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν (1:1), χωρίς ειδική τυχαιοποίηση, σε δύο ομάδες του προγράμματος εμβολιασμού, στις ημέρες 0 και 14 και στις ημέρες 0 και 28 , και μέσα σε κάθε ομάδα οι πρώτοι 36 συμμετέχοντες έλαβαν το μπλοκ 1 (χαμηλή δόση CoronaVac [3 μg ανά 0·5 mL αραιωτικό υδροξειδίου του αλουμινίου ανά δόση). Άλλοι  36 ορίστηκαν στο μπλοκ 2 (υψηλή δόση Coronavc [6 μg ανά 0·5 mL αραιωτικό υδροξειδίου του αλουμινίου ανά dse]). Μέσα σε κάθε μπλοκ, οι συμμετέχοντες ορίστηκαν τυχαία (2:1), χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση μπλοκ με μέγεθος μπλοκ έξι, είτε σε δύο δόσεις CoronaVac, είτε σε δύο δόσεις εικονικού φαρμάκου.

     Στη δοκιμή φάσης 2 οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν αρχικά (1:1), χωρίς ειδική τυχαιοποίηση, στις ημέρες 0 και 14 και στις ημέρες 0 και 28 της ομάδες εμβολιασμού, και οι συμμετέχοντες έλαβαν τυχαία (2:2:1), χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση μπλοκ με μέγεθος μπλοκ πέντε, για να λάβουν δύο δόσεις είτε CoronaVac χαμηλής δόσης, υψηλή δόση CoronaVac, είτε εικονικό φάρμακο. Οι συμμετέχοντες, οι ερευνητές και το εργαστηριακό προσωπικό ήταν καλυμμένοι με την κατανομή της θεραπείας. 

      Τελικό αποτέλεσμα των φάσεων λαμβάνοντας υπόψη την ασφάλεια, την ανοσογονικότητα και την παραγωγική ικανότητα, είναι η δόση των 3 μg του CoronaVac, δόση για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας σε μελλοντικές δοκιμές φάσης 3.

          Το δεύτερο εμβόλιο είναι της Sinovac – PROFISCOV και αποτελεί αδρανοποιημένο εμβόλιο του Covid-19. Πρόκειται για μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, καθοδηγούμενη από τελικά σημεία, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς του. Το προσροφημένο εμβόλιο COVID-19 (αδρανοποιημένο) θα συγκριθεί με το εικονικό φάρμακο. Οι εθελοντές- συμμετέχοντες θα τυχαιοποιηθούν για να λάβουν δύο ενδομυϊκές δόσεις του διερευνητικού προϊόντος ή του εικονικού φαρμάκου, σε αναλογία 1:1, στρωματοποιημένη ανά ηλικιακή ομάδα (18 έως 59 ετών και 60 ετών ή περισσότερο) και θα παρακολουθούνται για ένα έτος με ενεργό παρακολούθηση της ασθένειας. Ανάλογα με τις ηλικιακές ομάδες θα αναλυθούν δύο βάσεις δεδομένων. Η μία αντιστοιχεί σε ενήλικες 18-59 ετών και η άλλη για τους ηλικιωμένους (ηλικίας 60 ετών και άνω). Το κατώτατο όριο για να θεωρηθεί το εμβόλιο αποτελεσματικό θα είναι η επίτευξη επιπέδου προστασίας τουλάχιστον 50%, όπως προτείνεται από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας και τον FDA. Η επιτυχία σε αυτό το κριτήριο θα καθοριστεί με διαδοχική παρακολούθηση με προσαρμογή του κατώτερου ορίου του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% πάνω από το 30% για το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας. 

   Οι συμμετέχοντες είναι  υγιείς ή/και συμμετέχοντες με κλινικά ελεγχόμενη νόσο, και των δύο φύλων, ηλικίας 18 ετών και άνω, που εργάζονται ως επαγγελματίες υγείας και εκτελούν φροντίδα σε μονάδες που ειδικεύονται στην άμεση επαφή με άτομα με πιθανά ή επιβεβαιωμένα κρούσματα COVID-19. Η συμμετοχή εγκύων γυναικών και εκείνων που θηλάζουν, καθώς και εκείνων που σκοπεύουν να μείνουν έγκυες εντός τριών μηνών μετά τον εμβολιασμό δεν θα επιτρέπεται. Οι συμμετέχοντες θα συμπεριληφθούν μόνο μετά την υπογραφή του εντύπου συγκατάθεσης μετά από εθελοντική ενημέρωση και τη διασφάλιση ότι υποβάλλονται σε αξιολόγηση ελέγχου και συμμορφώνονται με όλα τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού.

   Το εμβόλιο κατασκευάστηκε από τις Βιοεπιστήμες Sinovac (Πεκίνο, Κίνα) και περιέχει 3 μg/0,5 mL (που ισοδυναμεί με 600 SU ανά δόση) αδρανοποιημένου ιού SARS-CoV-2 και υδροξείδιο του αλουμινίου ως ανοσοενισχυτικό. Αντίστοιχα, το εικονικό φάρμακο περιέχει υδροξείδιο του αλουμινίου σε διάλυμα 0,5 mL .Το πρόγραμμα τόσο της πειραματικής παρέμβασης όσο και του εικονικού φαρμάκου είναι δύο δόσεις 0,5 mL IM (δελτοειδές) με διάστημα δύο εβδομάδων.

    Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας είναι η συχνότητα συμπτωματικών κρουσμάτων ιολογικά επιβεβαιωμένου COVID- 19 δύο εβδομάδες μετά τον δεύτερο εμβολιασμό. Η ιολογική διάγνωση θα επιβεβαιωθεί με την ανίχνευση νουκλεϊκού οξέος SARS-CoV-2 σε κλινικό δείγμα. Το κύριο τελικό σημείο ασφάλειας είναι η συχνότητα των ζητηθεισών και αυτόκλητων τοπικών και συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της περιόδου μίας εβδομάδας μετά τον εμβολιασμό, σύμφωνα με την ηλικιακή ομάδα σε ενήλικες (18- 59 ετών) και ηλικιωμένους (ηλικίας 60 ετών και άνω).  

Θα υπάρχουν δύο κατάλογοι τυχαιοποίησης, ένας για κάθε ηλικιακή ομάδα, με βάση τα προς χορήγηση διερευνητικά προϊόντα, δηλαδή εμβόλιο ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1. Κάθε λίστα τυχαιοποίησης θα περιλαμβάνει έως και 11.800 ενήλικες (18-59 ετών) και 1.260 ηλικιωμένους (60 ετών και άνω), τον μέγιστο αριθμό συμμετεχόντων που απαιτούνται ανά ηλικιακή ομάδα. Θα χρησιμοποιηθεί ένα ηλεκτρονικό κεντρικό σύστημα τυχαιοποίησης για τον προσδιορισμό του διερευνητικού προϊόντος που πρέπει να λάβει κάθε συμμετέχων.

Ο συνολικός αριθμός των συμμετεχόντων που απαιτούνται για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, 13.060 συμμετέχοντες, ικανοποιεί το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος που υπολογίζεται για την αξιολόγηση της ασφάλειας. Ως εκ τούτου, ο συνολικός αριθμός που λαμβάνεται για την αποτελεσματικότητα θα είναι ο αριθμός που διατηρείται για τη μελέτη. Μέχρι 13.060 συμμετέχοντες αναμένεται να συμμετάσχουν στη μελέτη, με έως και 11.800 συμμετέχοντες ηλικίας 18 έως 59 ετών και 1.260 ηλικιωμένους συμμετέχοντες ηλικίας 60 ετών και άνω. Οι μισοί από τους συμμετέχοντες σε κάθε ομάδα θα λάβουν το πειραματικό εμβόλιο και οι μισοί από αυτούς θα λάβουν το εικονικό φάρμακο. Η πρόσληψη συμμετεχόντων μπορεί να τροποποιηθεί όπως συνιστάται από την επιτροπή παρακολούθησης της ασφάλειας των δεδομένων κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης χωρίς παρακολούθηση ή της τυφλής αξιολόγησης του ποσοστού επίθεσης COVID-19 κατά τη διάρκεια της μελέτης. 

Στα παραπάνω παραδείγματα παρατηρείται  αρκετά μεγάλος αριθμός συμμετεχόντων, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης σπανιότερων παρενεργειών, που ίσως δεν λαμβάνονταν υπόψιν. Παράλληλα, γίνεται αντιληπτό  πως για την έγκριση ενός φαρμακευτικού προϊόντος απαιτούνται συγκεκριμένες διαδικασίες, αυστηρά καθορισμένες, με γνώμονα αφενός την ασφάλεια  των συμμετεχόντων στη παραπάνω διαδικασία και αφετέρου την εξασφάλιση υγείας ασθενών και μη.

 

  

Το παρόν άρθρο βασίστηκε σε δεδομένα από τις παρακάτω πηγές:

  •  Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18-59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial.  Yanjun Zhang , Gang Zeng

           doi: 10.1016/S1473-3099(20)30843-4

 

  • Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of treating Healthcare Professionals with the Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine Manufactured by Sinovac – PROFISCOV.  Ricardo Palacios , Elizabeth González Patiño

                 doi: 10.1186/s13063-020-04775-4

Τα πνευματικά δικαιώματα της εικόνας ανήκουν: Olivier Le Moal | Dreamstime.com

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *